GLP-1受体靶点是近年减重药物研发主流方向。利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂对肥胖人群表现出良好减重效果，荟萃分析表明司美格鲁肽减重效果胜过此前其他所有减肥药，可使减重幅度达到11.4%。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）上月发表的关于GLP-1受体和GIP受体双重激动剂tirzepatide的SURMOUNT-1随机、双盲3期试验则表现出更为惊人的减重效果。该试验纳入肥胖或有并发症超重成人，结果表明即使tirzepatide小剂量组也达到15%减重幅度，大剂量组更达到21%（该组减重幅度超过20%的比例达到57%）。最常见不良事件发生于胃肠道，且大多为轻至中度，停药患者比例低。

NEJM配发的社论认为“该药物为肥胖患者带来了新希望”，我们在此发表该社论及SURMOUNT-1研究论文摘要。

“tide”类研发出新药，为肥胖治疗带来新希望

Shifting Tides Offer New Hope For Obesity

Rosen CJ and Ingelfinger JR

DOI: 10.1056/NEJMe2206939

肥胖是一种患病人数达到数亿的慢性病。2020年，美国疾病控制和预防中心（CDC）的报告称，2017—2018年期间，美国肥胖总患病率为42.5%。肥胖会增加死亡率，其主要原因是恶性肿瘤、心血管疾病和肾脏病的发病率增加。2型糖尿病是肥胖并发症。肥胖（尤其是2型糖尿病）对某些人群的健康影响更大，特别是黑人、西班牙语裔和美国原住民，这加重了已经很明显的健康差距。

肥胖病理生理学复杂且涉及多种因素。脂肪细胞增大会导致基础炎症状态，结合脂毒性胰岛素信号、糖毒性、胰岛素抵抗、氧化应激和食欲调节障碍，可导致不可逆组织损伤。因此，我们需要有效的预防和治疗策略。改变生活方式的疗法对大多数人而言是失败的，但新型训练计划、集体疗法和认知行为疗法仍持续受到关注。间歇性断食或符合昼夜节律的定时进食最近引起人们关注，但其益处尚未得到证实。

过去获批用于治疗肥胖的药物极少，即使获批也存在疗效微弱和副作用等令人困扰的问题。实际上，一些药物（例如芬特明[phentermine]联合芬氟拉明、西布曲明和氯卡色林[lorcaserin]）已经分别因严重心脏瓣膜病、卒中和癌症风险而撤市。

内镜下胃旁路术和降糖药已成为临床医师和患者青睐的方法。胃旁路术可使体重大幅下降，2型糖尿病长期缓解。目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准六种用于成人肥胖患者的药物（批准用于儿童和青少年的药物较少）：奥利司他、芬特明、芬特明-托吡酯、安非他酮、利拉鲁肽和司美格鲁肽。其中，利拉鲁肽和司美格鲁肽被FDA批准作为改变生活方式的辅助手段而用于减重，但其他治疗2型糖尿病药物（例如艾塞那肽以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2 [SGLT2]拮抗剂）迄今尚未被FDA批准用于减重。

目前获批的减重降糖药属于肠促胰岛素类似物家族激动剂。天然存在的肠促胰岛素是葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1刺激胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌，而GIP也刺激胰岛素释放，并抑制胰高血糖素释放，但仅在高血糖期间发挥这一作用。总之，它们的分泌构成了“肠促胰岛素效应”，即口服葡萄糖后的胰岛素分泌量达到静脉注射等量葡萄糖后的2~3倍。两种激素均可激活GLP-1受体，并显著改善葡萄糖耐量，小幅减轻体重。

GLP-1受体激动剂减轻体重的相关机制尚未完全明了。GIP、GLP-1及其受体在人体分布广泛，尤其是在脑内。GLP-1增加饱腹感并减少胃排空。还对脂肪细胞以及心血管组织和骨骼发挥直接效应。GIP器官特异性效应比GLP-1少，但其可能促进脂肪组织对脂质储存的调节，而且在中枢神经系统中具有直接活性。

将两种肠促胰岛素特性融入同一协同激动剂在GLP-1受体激动剂研发过程中成为现实，1~2期研究结果提示其治疗2型糖尿病具有前景。tirzepatide在GLP-1-GIP协同激动剂开发中处于领先地位。这是一种由39个氨基酸组成的肽段，基本结构源于GIP序列，但经过修饰，即第二个氨基酸被置换（目的是避免二肽基肽酶4的蛋白水解），并添加脂肪二酸酰基链（目的是与白蛋白结合和实现每周一次皮下注射）。

对2型糖尿病患者开展的大规模随机试验SURPASS-2表明，在糖化血红蛋白从基线至40周的平均变化幅度方面，tirzepatide优于司美格鲁肽，而且tirzepatide实现的体重降幅超过司美格鲁肽（相对差异，-5.5 kg）。虽然tirzepatide出现预期的胃肠道副作用，但这一代价似乎值得，而且很少患者退出研究。

2022年6月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表Jastreboff等的SURMOUNT-1研究结果。这是一项在超重或肥胖人群中开展的为期72周的3期、多中心、随机临床试验，比较三种剂量的tirzepatide和安慰剂。72周时，tirzepatide组的体重下降幅度令人惊叹，最小剂量组（5 mg）达到15%，最大剂量组（15 mg）达到21%。tirzepatide还减小了患者腰围，降低了收缩压和舒张压、血脂、空腹胰岛素和糖化血红蛋白。严重和非严重不良事件仅限于胃肠道症状，如恶心、腹泻和便秘，与用于减轻体重的其他“tide”类药物相似。

截至目前最有效的减重方法是减重手术（通常称为代谢手术），原因是胃激素和其他代谢相关因子发生变化。2019年，美国有超过25万人、全球有60万人接受了减重手术，现在几乎所有医疗中心都有减重手术项目。此类项目需要长期随访，以保证在术后维持减重效果。然而，减重手术终生并发症仍需进一步研究，尤其是在较年轻人群接受手术时。值得关注的是，tirzepatide的减重幅度与胃旁路术相似，因此有可能成为肥胖患者的替代药物疗法。

SURMOUNT-1试验参与者数量相对较大，人种和族群特征平衡，并且无严重脱靶副作用，其提示该试验结果可能对肥胖人群产生重大影响。当然，仍有一些问题没有得到解答。例如，相对于其他第一代肠促胰岛素类似物，除GIP效应外，tirzepatide减轻体重是否有其他独特作用机制？tirzepatide治疗可否减少主要心血管不良事件？该试验持续时间短，且队列相对年轻，心血管疾病风险不是特别高，因此有必要通过进一步试验来解答这一重要问题。胃肠道效应会随时间推移而减轻，还是会导致新的健康问题，并最终导致停药？tirzepatide采用“休药期”，即间断用药是否可行？随时间推移，是否会出现目前无法预见的问题？

尽管有上述有待解答的问题，随着“tide”类新药的出现，肥胖患者正获得更多减轻体重和维持正常血糖的方法。

每周注射一次tirzepatide治疗肥胖

Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity

Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

背景

肥胖是一种在全球范围内具有高发病率和死亡率的慢性病。tirzepatide是葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽和胰高血糖素样肽-1受体的新型激动剂，将其用于肥胖患者的疗效和安全性尚未明确。

方法

在此项3期双盲、随机、对照试验中，我们将2539名体质指数（BMI；体重[kg]除以身高[m]的平方）≥30，或者BMI≥27并且有至少有一种体重相关并发症（不包括糖尿病）的成人以1:1:1:1的比例分组，四组分别每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂，持续72周，其中包括20周剂量递增期。主要终点是体重相对于基线的变化百分比以及体重降幅≥5%。在意向治疗人群中，通过治疗方案被估量评估疗效（不考虑停药情况）。

结果

基线时，参与者平均体重为104.8 kg，平均BMI为38.0，94.5%参与者的BMI≥30。第72周时，体重的平均变化百分比如下：每周5 mg tirzepatide组为-15.0%（95%置信区间[CI]，-15.9~-14.2），10mg组为-19.5%（95% CI，-20.4~-18.5），15mg组为-20.9%（95% CI，-21.8~-19.9），安慰剂组为-3.1%（95% CI，-4.3~-1.94）（各组与安慰剂组之间的比较均为P<0.001）。在5 mg、10 mg和15 mg tirzepatide组中，体重降幅≥5%的参与者百分比分别为85%（95% CI，82~89）、89%（95% CI，86~92）和91%（95% CI，88~94），安慰剂组为35%（95% CI，30~39）；在10 mg和15 mg组中，体重降幅≥20%的参与者百分比分别为50%（95% CI，46~54）和57%（95% CI，53~61），而安慰剂组为3%（95% CI，1~5）（各组与安慰剂组之间的比较均为P<0.001）。tirzepatide治疗后观察到所有预设的心脏代谢指标均有改善。tirzepatide最常见的不良事件是胃肠道不良事件，大多数为轻度至中度，并且主要发生在剂量递增期间。在5 mg、10 mg和15 mg tirzepatide组以及安慰剂组中，分别有4.3%、7.1%、6.2%和2.6%的参与者因不良事件而停药。

结论

在此项对肥胖参与者开展的为期72周的试验中，每周一次注射5 mg、10 mg或15 mg tirzepatide显著且持久减轻了体重。（由礼来公司资助；SURMOUNT-1在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04184622。）